Действието на Индиана Джоунс и реликвата на съдбата се развива през 1969 година, когато космическата надпревара достига точката си на кипене. Известният археолог и приключенец Индиана Джоунс (Форд) е разтревожен, след като Американското правителство вербува бивши врагове от Втората световна война, в отчаян опит да изпревари Съветския съюз. Един от тях е Волер (Микелсен) – бивш нацист и настоящ член на НАСА, който е замесен в програмата за кацането на Луната и е твърдо решен да прекрои света, както на него му изнася. Но не и ако зависи от Инди – той се впуска в шеметна надпревара с времето, за да попречи на нацистите, а единствената (съмнителна) помощ, на която може да разчита, е на своята кръщелница Хелена (Уолър-Бридж).